新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情在全世界范围内的持续肆虐，严重威胁了人类健康与生命。为了遏制疫情，全球的医疗工作者和科研人员都在努力。2020年4月15日，武汉大学李红良教授与加拿大渥太华大学心脏中心的PeterP. Liu教授合作，在心血管顶级杂志Circulation在线发表了题为“The Science underlying COVID-19: Implications for the CardiovascularSystem”的深度综述文章。
李红良和PeterP. Liu的这篇文章，主要围绕COVID-19对心血管系统的影响，从临床和基础的角度对COVID-19进行了系统地梳理和阐述。
众所周知，COVID-19的临床表现以呼吸系统症状为主，但大量临床证据表明COVID-19也能够累及心血管系统。其次，合并心血管疾病的COVID-19患者，病情往往更加严重，死亡风险通常更高。所以想要救治相关病人，就需要对COVID-19和心血管系统的关系有深入的理解，李红良教授等这次发表的研究成果对深入病情研究有着重大的意义同时也回答了众多外界比较关心的问题。
COVID-19有针对性药物了吗？
疫情当前，外界最关注的问题就是COVID-19的针对性药物，但是很遗憾，目标仍无针对性药物，对症支持治疗仍是主要的干预策略。但在李红良和PeterP. Liu的文章中提到，已经有超过500项的临床药物研究正在进行中，包括抗病毒/炎症的药物，如COVID-19感染者的恢复期血清，I型干扰素，免疫球蛋白；针对ACE2受体的药物，如可溶性重组ACE2；靶向TMPRSS2的药物，如蛋白酶抑制剂（甲磺酸卡莫司他）；针对受体内吞的药物，如氯喹，羟化氯喹；RNA聚合酶的抑制剂，如瑞德西韦；IL-1抑制剂，如阿那白滞素（Anakinra），卡那单抗（Canakinumab）；RAS系统抑制药物，如ACEIs/ARBs，可溶性ACE2；针对细胞因子风暴药物，如IL-6 抑制剂（Torcizumab），GM-CSF抑制剂（Lenzilumab）；抗凝药物，如肝素。
但李红良和PeterP. Liu也明确指出，接种疫苗仍然是传染病防控最有效的手段，SARS-CoV-2的Spike蛋白是疫苗研发理想的抗原靶点，目前已经有多个候选疫苗进入临床试验阶段。
除了药物研发的进展外，外界也非常关注患者康复后的情况，是否有相关后遗症、是否获得免疫力、机体产生的IgG是否具有中和病毒的能力、病毒是否存在天然宿主、大量的无症状携带者是否会引起新一波的流行……关于这些问题还都有待于进一步研究和解答。
COVID-19对心血管系统影响大吗？
据报道，合并心血管疾病的COVID-19患者死亡率为10.5%，合并高血压患者的死亡率为6.0%，远远高于没有合并症的患者（0.9%）。李红良和PeterP. Liu发表的文章中也明确表示，COVID-19患者中合并心血管疾病的比例较高，而该类患者的死亡率也显著上升。
研究还发现，COVID-19的感染也可以促进心力衰竭、心肌炎、心包炎、血管炎、心律失常等心血管并发症的发生。李红良在文章中给出数据：8-28% COVID-19患者出现肌钙蛋白的上升，提示合并心肌损伤。而伴有肌钙蛋白或脑钠肽（BNP）升高，以及存在潜在的心血管疾病或心血管危险因素的感染者，其重症率和死亡率均显著增加。
不仅如此，李红良和PeterP. Liu也在文章中证实，COVID-19对微血管系统和凝血、以及心脏均有影响。
李红良和PeterP. Liu的研究中显示，血管平滑肌细胞上表达ACE2和TMPRSS2，也是新冠病毒的潜在感染靶点。COVID-19患者在肺脏和其它受累组织中均存在微血管炎症和微血栓形成。此外，巨噬细胞的活化和内皮细胞的功能失调也对微血管炎症和微血栓形成起着推波助澜的作用。微血管炎症和微血栓形成能够加重患者的缺氧状态，促进组织损伤，严重影响患者预后。针对合并微血管炎症和微血栓形成的患者，李红良和PeterP. Liu建议，如实验室检查发现IL-6和D-二聚体显著升高，应尽早考虑抗炎和抗凝药物的治疗，改善患者预后。
数据显示，心肌损伤和患者的预后密切相关。部分患者可能伴有心脏的直接受累，包括心肌病、心肌炎或心力衰竭，影响患者的总体预后，早期识别和干预能够显著改善患者的临床结局。李红良和PeterP. Liu研究认为，疑似急性心肌炎和心肌病的患者，心脏磁共振成像检查具有一定的价值。对于合并心衰的患者，应该考虑应用包括RAS抑制剂在内的相关治疗药物。
从李红良和PeterP. Liu的文章中可以得知心律失常是COVID-19患者的另一种常见并发症。研究表明，ICU收治的COVID-19患者中，房颤发生率高达50%，这些患者也伴有室性心律失常和心脏骤停。COVID-19患者心律失常的高发生率可部分归因于患者在病毒感染时的代谢紊乱、缺氧、神经激素及炎症应激，也可能与潜在的心肌炎和治疗药物的副作用有关。
患心血管疾病更易感染SARS-CoV-2？
李红良和PeterP. Liu的文章指出，和SARS-CoV一样，新型冠状（SARS-CoV-2）通过其刺突蛋白（Spike）结构与细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）结合，从而侵入细胞。而SARS-CoV-2的亲和力是SARS病毒的10到20倍。另外，研究者发现，在SARS-CoV-2 Spike蛋白的S1/S2亚基边界处具有furin蛋白酶切割位点，该位点能够增强病毒入侵宿主细胞的能力。SARS-CoV-2属于RNA病毒，具有高度变异性，能够在流行的过程中持续突变。另外，SARS-CoV-2在无症状感染者中也能够复制传播。基于以上特点，COVID-19具有高度传染性。 流行病学数据提示，患有心血管疾病的人群可能更易感染SARS-CoV-2。而COVID-19患者合并的心肌损伤是由SARS-CoV-2直接感染心肌细胞所致，或是由机体炎症反应引发的二次效应，李红良和PeterP. Liu认为还有待进一步的研究确认。
当然，弄清楚SARS-CoV-2感染方式也非常重要，根据李红良和PeterP. Liu的研究发现，细胞表面受体ACE2和丝氨酸蛋白酶TMPRSS2是SARS-CoV-2入侵宿主细胞的关键蛋白。 SARS-CoV-2通过其Spike蛋白与ACE2受体结合，TMPRSS2进一步激活Spike蛋白，促进病毒进入宿主细胞。
ACE2和TMPRSS2共同表达于肺脏，心脏，胃肠道，肝脏，肾脏，神经元以及免疫细胞，理论上讲，以上均是SARS-CoV-2攻击的靶标。因此，李红良和PeterP. Liu认为，ACE2和TMPRSS2表达的组织分布特征有助于解释COVID-19患者的临床症状和实验室检查结果。
李红良和PeterP. Liu通过研究发现，在糖尿病，高血压以及心衰患者中ACE2的表达量和活性显著增高。另外，ACE2的表达水平具有明显的性别差异，ACE2位于X染色体，理论上讲男性的ACE2数量是女性的一半，但实际上男性受感染的风险并未比女性低，男性患者的死亡率反而高于女性。在心衰患者中，男性外周循环的ACE2明显高于女性，但ACE2的外周水平并不能直接反映组织的表达。ACE2的组织分布，性别差异，表达水平和SARS-CoV-2感染以及COVID-19的临床表现之间的关系有待进一步的研究阐明。
病毒和受体之间有潜在影响吗？
在李红良和PeterP. Liu的研究中提到，“本团队的大样本临床研究证实，对于有用药指征的COVID-19患者（如高血压），ACEIs/ARBs的使用益处大于风险。”
SARS-CoV-2与ACE2结合并内化，以胞吞作用的方式进入细胞，通过膜融合，病毒的RNA被释放到细胞质中，从而引发感染。被侵犯和破坏的细胞释放潜在的危险信号，激活宿主的免疫反应，进一步诱发组织损伤。心肌细胞是SARS-CoV-2的潜在攻击靶标，患者的心肌损伤标志物持续升高的同时通常伴有炎症反应的增加，严重影响患者的预后，因此应尽早干预，防止心脏的进一步损伤。
目前关于SARS-CoV-2感染所引起的免疫反应的分析相对比较局限。李红良和PeterP. Liu的研究发现，80%的危重症患者出现淋巴细胞减少，淋巴细胞的比例可作为病情严重程度的评价指标。在对COVID-19死亡患者的分析中，最显著的发现是外周CD4+和CD8+T淋巴细胞，以及肺组织中的单核细胞和巨噬细胞均明显降低。除了低淋巴细胞血症，COVID-19患者，尤其是预后较差的患者，往往伴有IL-1β，IL-6水平的升高，所以李红良和PeterP. Liu建议，如实验室检查提示低淋巴细胞血症，炎症标志物（CRP，IL-1β，IL-6等）升高，或其它器官损伤（c-TNT，BNP等）标志物上升，应紧密监测患者体征，纠正免疫平衡紊乱，尽早进行抗炎干预。
目前疫情仍未结束，全世界的专家和学者仍然在为应对新冠肺炎疫情而竭尽全力。此次李红良和PeterP. Liu发表的研究成果，为高血压合并新冠肺炎患者的临床用药提供了关键的决策依据。未来，全世界的专家还将继续开放平台、展开合作，为COVID-19的疫情防控贡献力量。
