近日,默沙东宣布Keytruda与双化疗药联合(以下简称“K+化疗”)在中国正式获批,用于治疗晚期转移性非鳞非小细胞肺癌,而老对手BMS也近乎神同步,于3天后公布了迄今为止在PD-1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌方面最长期的真实世界随访数据。
在中国这个拥有最大患者人群的市场,在非小细胞肺癌这个核心适应症上,两个史诗级药物的对垒,从不缺乏关注。
回归医学本质,从临床数据出发,究竟哪个PD-1单抗临床表现更坚实可靠?非小细胞肺癌患者又应当如何选择?值得深究的问题还很多…
一问:“中国患者”疗效如何?
本土患者临床数据不应缺席
近年来的新医改中,以患者价值为核心的理念逐步得到明确。在“让群众早用上、用得起好药”的指导思想下,国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)出台了加速境外已上市创新药在国内审批的政策。K药此次能快速上市正是得益于此项新政,从正式受理到获批仅历时197天,这对于CDE和K药来说都是斐然的成绩。
本次K+化疗获批是基于一项名为KEYNOTE-189的随机、双盲、安慰剂+化疗对照的III期临床研究的结果。这项试验共纳入了来自国际多中心不同人群共616名患者,但令人遗憾的是,该试验并未根据人群设置亚组,更没有中国人群的临床试验数据。
没有数据就没有依据,中国患者临床数据的缺失或将成为医生和患者对K+化疗联用最大的顾虑。
反观9个月前在国内率先斩获非小细胞肺癌适应症的O药,其在全球各地临床推进过程中已有诸多如CheckMate-017、CheckMate-057这样的国际多中心大型临床研究。
但更具说服力的数据来自于首个在中国启动的PD-1抑制剂临床研究CheckMate-078,入组中国患者比例高达90%,其主要终点为总生存期(OS)。该研究首次证实了PD-1抑制剂在中国人群中的有效性和安全性均优于标准化疗(多西他赛),患者生存获益显著,死亡风险可降低32%。对于鳞癌和非鳞癌患者而言,无论其PD-L1表达状态如何,均能获益。该结果与全球研究CheckMate-017、057表现出高度的一致性。
也正是基于此项研究结果,O药于2018年6月在中国率先获批上市,成为迄今为止唯一证实为中国非小细胞肺癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。
在CheckMate-078临床结果中,Opdivo组治疗相关的3-4级副反应事件较多西他赛组显著降低(分别为11%及52%)。
在KEYNOTE-189的临床结果中,K+化疗受试组急性肾损伤发生率较化疗对照组增加了10倍(受试组5.2%,对照组0.5%)。同时,受试组中因毒副反应而中断治疗的患者比例(受试组13.8%,对照组7.9%)以及免疫相关不良事件(受试组22.7%,对照组11.9%)的比例都高于对照组。这些风险是否会在中国人群中放大目前尚未可知。
二问:疗效是否“未来可期”?
长期随访数据是循证医学的最佳依据
现代循证医学的思想已经在临床上普及,它强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上,医生应当“慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究依据”(David Sackett,2000)。而长期随访能有效观察药物是否存在一些潜在的、临床试验中没有表现出来的隐患,反映患者的长期生存和生活质量,这对于循证医学意义重大。
不同的PD-1单抗药物的长期随访数据又如何?
O药作为在全球和中国都最早获批的PD-1单抗,在长期随访数据上具有先发优势。2017年10月,O药公布了一份长达5年的长期随访数据(CA209-003):与过往化疗不到5%的五年生存率相比,O药将数据提高至16%,提升近3.2倍。这也是所有免疫检查点抑制剂(包括PD-1/L1)中治疗晚期非小细胞肺癌的最长期的生存随访数据,并且在5年的时间跨度下证实了:对于非小细胞肺癌患者而言,无论鳞癌非鳞癌,无论PD-L1的表达水平,都能显著获益。
日前,BMS发布的一项来自于四项临床研究(CheckMate-017,-057,-063和-003)的长期生存汇总分析结果显示,在所有接受Opdivo治疗的664名晚期非小细胞肺癌患者中:
一旦得到缓解,4年生存率达到58%;
从第3年开始患者的生存即进入平台期,持续获益;
无论PD-L1是否有表达,患者都能从O药中显著获益。
与之相比,默沙东公布的最长随访数据是来自于对参与KEYNOTE-024研究患者25.2个月的随访观察,刚刚超过2年时间。 而这些患者仅仅只是一线用于PD-L1高表达(≥50%)的肺癌患者,仅占所有可接受PD-1单抗治疗的非小细胞肺癌患者中一小部分(约20%-25%)。
而此次促使K药在中国获批的KEYNOTE-189 研究目前中位随访时间仅为10.5个月,K+化疗联用的长期生存效益暂无数据支撑。
未来能否更大范围地覆盖、更长时间地随访患者,考验着K药在比拼商业竞争速度的同时,兼顾漫长时间等待的耐心。
三问:PD-L1表达,无问高低?
真正覆盖所有PD-L1表达水平的All-comer
“无论PD-L1表达水平是否为阳性(≥1%为cutoff),试验组患者的客观缓解率、无进展生存期和总生存期都显著提高。” KEYNOTE-189的这一结果随着K+化疗联用疗法的上市成为了热议话题,而这也正是O药早在美国上市非小细胞肺癌适应症时一直强调的“All-comer”概念(即不用考虑PD-L1的表达水平即可用药,无需做PD-L1伴随诊断)。
时间回到2015年,PD-1研发浪潮尚处在早期,K药和O药同时在二线非小细胞肺癌治疗上竞争。K药采用保守策略,二线非小细胞肺癌治疗只针对PD-L1表达水平≥50%的患者;而O药则更为大胆,这个PD-1领域第一个吃螃蟹的人在一开始就将二线治疗的患者范围扩大到了“无论PD-L1表达是否阳性”,也正是二线非小细胞肺癌的All-comer(无需检测PD-L1表达水平)策略使得O药在当时占据了一定市场优势。
强强对垒,关乎商业决策、市场战略,但回归药物本质,并无绝对的高下之分。
在那之后,双方再度进入一线非小细胞肺癌领域的争霸,O药保持一贯的进取策略尝试一线All-comer(后来调整为覆盖所有PD-L1阳性患者,也就是著名的临床试验CheckMate-026,最终未能到达主要研究终点)。
科学研究是一个对真理上下求索的过程,道阻且长,站在巨人肩膀上,以史为镜,以前车为鉴,方能不断在探索中更进一步。
在看到O药的CheckMate-026失利后,K药结合自身的KEYNOTE-001中PD-L1低表达和阴性情况下客观缓解率远低于高表达患者的已知情况(PD-L1<1%组10.7%;1-49%组16.5%,≥50%组45.3%),迅速将针对入组试验患者的PD-L1表达条件改为≥50%(KEYNOTE-024),力求稳妥。
事实证明K药此举是谓明智,一线单药使用时PD-L1<50%的患者并未达到统计学意义上显著提升患者的无进展生存期和总生存期,最终以治疗PD-L1水平≥50%的限制条件下在FDA获批一线(患者必须接受获得FDA批准的PD-L1检测手段检测,并且PD-L1水平必须达到50%,才能一线用药)。当然,K药在求稳的同时,也并未停止前行的步伐,随后便启动了试水PD-L1≥1%的人群的临床试验KEYNOTE-042。2018年ASCO上报告KEYNOTE-042达到总体生存期(OS)主要终点并获得FDA优先审查。而就在上周,基于该研究结果,K药获FDA批准扩展其单药一线治疗肺癌适应症范围,将患者PD-L1表达标准降低到TPS≥1%。
但值得关注的是,该项研究里PD-L1≥50%人群接近一半(46.9%),同时 1-49%的人群OS获益并不显著,不具备统计学意义(K药组为13.4个月,对照化疗组为12.1个月,HR=0.92;0.77~1.11),因此压倒性意见认为整组OS优势来自PD-L1≥50%人群占比过高,进而拉高了整组OS水平。
而1-49%的人群OS获益并不显著或将成为专业人士对于K药单药尝试覆盖一线疗法PD-L1低表达或不表达患者最大的顾虑。因此,只有寻求与一线化疗药物联用才是最快速有效的路径,而本次在国内获批的K药与双化疗药联用正是出于这个逻辑。
事实证明,K药与双化疗药联用确实展现出良好的疗效,其总缓解率(肿瘤显著缩小比例)是单用化疗的两倍以上,48%对19%。
▲KEYNOTE-189研究OS结果
但对比传统化疗疗效增加的同时,K+化疗联合用药的不良反应也迅速增加。我们只看需要临床干预处理的3级以上不良反应(AE)发生率,K+化疗明显更高于传统化疗,最高居然达到了73.2%之高,同时不良反应导致的死亡率是6.7%。因此,目前多数医生对免疫联合化疗的态度较为保守,“需要挑患者,体质是个硬条件”。
回到O药,在不同的PD-L1表达水平分层时表现如何?
无论是CheckMate-057、-017、-003还是-063,抑或是针对中国人群的-078,都表明了无论PD-L1表达水平,患者都能从O药中获益。
同时患者的生存时间与PD-L1表达水平呈正相关,CA209-003更是发现如果患者的PD-L1表达水平超过50%,5年生存率可高达43%。
对于PD-L1<1%的患者,5年生存率竟然也有20%,未检测PD-L1水平的患者,也有10%的生存时间超过5年。
研究者还发现PD-L1<1%的患者一旦获益,他们的总生存期(OS)一点都不比PD-L1≥50%的患者差。那些经过O药治疗后得到缓解的PD-L1<1%患者,不仅总生存期长,而且持续缓解时间(DOR)也能与PD-L1≥50%的患者比肩。
▲Opdivo CA209-003临床数据
所以FDA和NMPA在批准O药用于非小细胞肺癌的二线治疗时,并不要求检测PD-L1的表达水平。无论患者的PD-L1表达水平如何,都可以直接在二线接受O药治疗。前文提到的BMS最新发布的四项临床研究长期生存汇总——分析结果显示PD-L1≥1%与<1%的患者群体四年总生存(OS)率分别为19%与11%——则再次验证了O药是目前真正意义上的All-comer。
最终,All-comer只是一个概念,唯有患者生存数据才能赋予它真正的意义。无论是PD-L1表达还是其他更多元的肿瘤标志物的研究,其最终目的都是希望在不久的将来,非小细胞肺癌患者中将不再有“孤儿”,真正实现个体化免疫治疗。
无论是一线疗法还是二线疗法,也无论商业竞争有多激烈,医学的核心本质应当回归到患者临床价值。而药物的安全性、有效性和可靠性,则是关乎患者最切身利益的一环。
文末附上患者们最关心的价格,以供参考。
备注:以上价格跟各药店的实际价格会有一定差异,以患者实际购药价格为准。
